Erster Patient in ergänztem Studien-Regime der TCR-Engine von immatics

Die Tübinger Immatics N.V. konnte eine weitere klinische Studie aus einer ganzen Reihe von aufeinander aufbauenden und ineinander verschachtelten "Kohorten-Studienarmen" mit dem ersten Patienten beginnen. Im Mai hatte ein anderer Studienansatz den ersten Patienten eingeschlossen, der die IMA203 TCR-T-Zelltherapie gegen die Zielstruktur PRAME (Preferentially Expressed Antigen in Melanoma) in Kombination mit dem PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor Nivolumab in einer Phase Ib-Dosis-Expansionskohorte untersucht. Dabei geht es um die Sicherheit, biologische Aktivität und erste Anzeichen einer Anti-Tumor-Aktivität in Patienten mit multiplen soliden Tumoren, der Studienarm hat das Anhängsel "B".

Nun wurde der erste Patient mit IMA203CD8 in der Phase Ib-Expansionskohorte "C" (NCT03686124) behandelt. IMA203CD8 ist Immatics‘ TCR-T-Monotherapieansatz der zweiten Generation, bei dem zusätzlich ein firmeneigener CD8αβ-Korezeptor in die PRAME-spezifischen IMA203-T-Zellen eingebracht wird. Der CD8-Korezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Antigenen durch T-Zellen sowie bei der T-Zell-Aktivierung und ermöglicht, sowohl CD8- als auch CD4-T-Zellen effektiv in die Anti-Tumor-Reaktion einzubinden. Mit dem Zelltherapie-Kandidaten IMA203CD8 verfolgt Immatics das Ziel, die Stärke und Dauer der Anti-Tumor-Antwort sowie den klinischen Erfolg von TCR-T-Therapien gegen die Zielstruktur PRAME bei Patienten mit soliden Tumoren weiter zu verbessern. PRAME kommt in einer Vielzahl von soliden Tumoren vor und könnte somit eine breite Patientenpopulation erreichen.

„Unsere präklinischen Studien, deren Ergebnisse wir letztes Jahr auf der SITC-Konferenz präsentiert haben, validieren den einzigartigen Wirkmechanismus des IMA203CD8 T-Zelltherapie-Kandidaten und zeigen, dass wir das Wachstum von Tumorzellen selbst über längere Zeit aufhalten können. Durch die Initiierung der IMA203CD8-Kohorte können wir nun untersuchen, in welchem Umfang das Zusammenspiel von aktivierten IMA203 CD8- und CD4-TCR-T-Zellen die Anti-Tumor-Aktivität in Patienten erhöht,” sagte Dr. Cedrik Britten, M.D., Chief Medical Officer bei Immatics.

Im Vergleich zu IMA203-T-Zellen (der Monotherapie, die weiter im Studienarm "A" der Phase I-Kohorte untersucht wird) konnten IMA203CD8-T-Zellen in präklinischen Untersuchungen eine höhere Wirksamkeit und länger anhaltende Anti-Tumor-Antworten erzielen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit wissenschaftlichen Veröffentlichungen zu CD19-CAR-T-Zellen, die auf die bedeutende Rolle von modifizierten CD4-T-Zellen für die Aufrechterhaltung langanhaltender Anti-Tumor-Reaktionen bei hämatologischen Krebserkrankungen hinweisen.

Die Expansionskohorten bauen auf ersten vielversprechenden klinischen Zwischenergebnissen aus der IMA203 Phase Ia-Studie auf. Diese Zwischenergebnisse zeigten eine objektive Ansprechrate von 50% (8/16 Patienten) in verschiedenen Tumorindikationen, einschließlich Melanom, Kopf- und Halskrebs, Uvealem Melanom und Synovialem Sarkom.

Immatics´ firmeneigener lentiviraler Vektor ermöglicht es, CD4- und CD8-T-Zellen zu generieren, die mit dem PRAME-spezifischen IMA203-TCR und einem CD8αβ-Konstrukt ausgestattet sind. In den präklinischen Studien zeigte CD8αβ in Verbindung mit dem PRAME-spezifischen IMA203-TCR eine funktionelle Überlegenheit gegenüber mehreren anderen getesteten CD8-Konstrukten. Immatics ist es gelungen, einen firmeneigenen 4-in-1-Vektor zu entwickeln, der bei gleichbleibend hoher Transduktionsrate sowohl die IMA203-TCRα und -TCRβ als auch CD8α- und CD8β-Ketten enthält.

Die Phase Ib-Dosis-Expansionskohorte für IMA203CD8 wird voraussichtlich bis zu 24 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren an mehreren klinischen Studienzentren in Deutschland und den USA einschließen. Nach der Herstellung der T-Zelltherapie und der Lymphozytendepletion erhalten die Patienten eine einzelne Dosis der IMA203CD8-T-Zellen. Zu Beginn der Studie werden drei Patienten in Dosis-Level 3 (DL3, bis zu 0,48 Milliarden transduzierte CD8-T-Zellen pro m² Körperoberfläche) behandelt, bevor weitere Patienten mit der vorläufigen empfohlenen Phase II-Dosis, DL4 (bis zu 1,2 Milliarden transduzierte CD8-T-Zellen pro m² Körperoberfläche) behandelt werden. Der primäre Endpunkt für diese Studienkohorte ist die Bewertung der Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Analyse der Anti-Tumor-Wirkung sowie der biologischen Aktivität der verabreichten T-Zellen.